Η δημοφιλία του πλέον είναι αξεπέραστη κι ο υπόκοσμος τον τρέμει. Κάθε φορά πουκάποιος χρειάζεται βοήθεια, όλοι ξέρουν προς τα πού να στρέψουν τις ελπίδεςτους. Ο Spider-Man (Tobey Maguire), κατά κόσμον Peter Parker, κρατά κρυφή τηναληθινή του ταυτότητα και την καρδιά του αφιερωμένη στην M.J. (Kirsten Dunst), ηοποία ετοιμάζεται να ξεκινήσει καριέρα στο θέατρο. Ωστόσο μία εξωγήινη οντότηταπροσεγγίζει τον ήρωα και τον διαβρώνει μετατρέποντάς τον σε Venom, το σκοτεινόalter-ego του. Τα ανοικτά μέτωπα όμως του Spidey δεν περιορίζονται μόνο στηνεσωτερική του φύση αλλά και στον ορκισμένο εχθρό/πρώην φίλο του Harry Osborn(James Franco) καθώς και τον καταστροφικό και οργισμένο Sandman. Και όταν οεαυτός είναι ίσως ο χειρότερος εχθρός σου, κινδυνεύεις να τα χάσεις όλα, τηφ...